2025年7月10日，哈佛大學的Ruth A. Franklin 團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發表題為：Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage的論文。該研究小組發現巨噬細胞來源的抑癌素M （oncostatin M：OSM）在小鼠感染和損傷期間抵消了I型干擾素（(type I interferon：IFN-I）的病理作用。在基線時，OSM缺陷小鼠表現出肺泡II型（ATII）上皮細胞狀態的改變。在應對流感或病毒模擬挑戰時，缺乏OSM的小鼠表現出更高的IFN-I反應和更高的死亡率。肺給予OSM，能誘導ATII增殖，足以保護缺陷小鼠免于發病。抗病毒免疫與組織修復程序一起發揮作用，以恢復感染后的肺上皮屏障。這些發現表明，OSM是維持肺上皮細胞穩態并促進其增殖以克服IFN-I介導的免疫病理反應的巨噬細胞來源生長因子。
組織損傷是機體組織對抗感染不可避免的后果，既要反應充分以限制病原體的擴散，還需要避免過度反應以啟動修復程序。黏膜組織，如呼吸道，暴露于外部環境中，必須依賴強有力的炎癥反應來對抗感染。然而，炎癥也會導致組織損傷，損害上皮屏障的完整性和功能。IFN-I作為關鍵的抗病毒因子，可能通過促進免疫細胞浸潤、誘導上皮細胞死亡和抑制上皮細胞增殖，加劇肺部病理損傷。盡管病毒介導的細胞死亡和IFN-I對增殖的抑制作用并存，但在呼吸道病毒感染后，上皮屏障仍能迅速恢復，這表明存在抵消IFN-I影響以維持肺功能的內在機制。
巨噬細胞，作為病原防御、組織修復和穩態調節的先天免疫細胞，可能在其中提供關鍵性信號，以限制抗病毒反應的有害效應并促進受損肺部的上皮修復。肺泡巨噬細胞駐留于肺泡腔內，與肺泡Ⅰ型（ATI）和Ⅱ型（ATII）上皮細胞相互作用。其中，ATI負責氣體交換，ATII不僅分泌表面活性物質，還可作為兩種上皮細胞的前體。其中肺泡巨噬細胞來源的抑癌素M（macrophage-derived oncostatin M： OSM）在炎癥性腸病、肺纖維化、類風濕性關節炎和癌癥等慢性炎癥疾病的發病機制中發揮作用。然而，OSM在穩態及急性炎癥中的功能仍待深入研究。
研究人員使用了一個經典的甲型流感病毒 (influenza A virus, IAV) 亞致死感染模型來模擬人類的流感。感染后，小鼠肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中的OSM蛋白水平顯著上升，并在感染后第5天達到峰值，之后隨著病毒的清除而逐漸回落。與此同時，肺組織中編碼OSM的基因 (Osm) 的表達水平也呈現出一致的變化趨勢，同樣在第5天達到頂。這表明，OSM參與了這一抗病毒反應過程。當使用OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)感染造模后，在感染后的10到12天內，OSM基因敲除小鼠無一例外地全部死亡。
研究人員通過對正常和Osm-/-小鼠在感染前（0天）和感染早期（2天）的肺部細胞進行單細胞RNA測序。分析顯示，在正常小鼠體內，Osm基因的表達主要集中在髓系細胞 (myeloid cells)中，特別是肺泡巨噬細胞 (alveolar macrophages, AMs)、單核細胞 (monocytes) 和中性粒細胞 (neutrophils)。它們是OSM的主要“源頭工廠"。與此同時，OSM的受體 (Osmr) 基因則主要在非免疫細胞上表達，比如肺上皮細胞 (epithelial cells)、成纖維細胞 (fibroblasts) 和內皮細胞 (endothelial cells)。這些是OSM信號的“效應終端"。進一步研究肺部修復的核心細胞——肺泡II型上皮細胞 (alveolar type II, ATII)。ATII細胞可以被細分為三個不同的亞群：
1. OSM依賴性ATII細胞 (OSM-dependent ATIIs)：這個亞群在正常小鼠中占主導地位，可以被認為是“健康工作狀態"的ATII細胞。
2. OSM非依賴性ATII細胞 (OSM-independent ATIIs)：這個亞群在缺少OSM的小鼠中比例更高，但其具體的生物學功能尚不明確。
3. 高干擾素應答ATII細胞 (ISGhi ATIIs)：這個亞群的細胞高表達大量干擾素誘導基因 (interferon-stimulated genes, ISGs)，表明它們正處于強烈的抗病毒應激狀態。
在健康狀態下，相比于正常小鼠，Osm-/-小鼠的ATII細胞中，“健康"的OSM依賴性亞群比例顯著偏低。而在病毒感染2天后，Osm-/-小鼠的ATII細胞中，高干擾素應答亞群的比例急劇增高，遠超正常小鼠。這些數據揭示了一個至關重要的信息：OSM在平時就扮演著“維護工"的角色，負責維持ATII細胞的正常轉錄狀態和功能。一旦缺少OSM，ATII細胞在病毒來襲時，會更容易陷入一種過度的、由IFN-I驅動的應激狀態。
OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)的死因？是因為病毒導致，還是自身免疫反應過度？研究人員通過對整個肺組織進行RNA測序和使用可以模擬病毒感染的核心信號，但它本身并不能復制的poly(I:C)模型。這些數據共同證明了：由于缺少OSM的保護，Osm-/-小鼠在病毒感染后，無法有效遏制I型干擾素的過度反應。這場失控的“干擾素風暴"反過來重創了肺組織，導致屏障崩潰，最終引發了致命的免疫病理損傷(immunopathology)。Osm-/-小鼠的脆弱性根源在于其對“病毒警報信號"的過度反應，而非病毒的直接殺傷。
研究人員利用基因編輯技術，構建了一種巨噬細胞特異性OSM敲除小鼠 (Fcgr1CreOsmfl/fl)。在這種小鼠模型中，Osm基因只在表達Fcgr1的巨噬細胞中被特異性地刪除。poly(I:C)攻擊實驗證實了正是巨噬細胞產生的OSM，在抑制過度的IFN-I反應、保護肺上皮細胞、維持屏障完整性以及最終確保宿主存活中，扮演著核心作用。poly(I:C)攻擊Osm-/-小鼠模型，通過注射I型干擾素受體 (IFNAR1) 的阻抗體和肺部補充外源性的重組OSM蛋白 (rOSM)，補充OSM的并沒有降低肺部的IFN-I水平，但它卻顯著增加了肺部正在積極增殖的ATII細胞的數量和比例。這些“救援實驗"的結果揭示了的機制：OSM并非通過抑制IFN-I的產生來起作用，而是直接作用于肺上皮細胞，賦予它們一種“抵抗力"，讓它們能夠在IFN-I風暴中強行啟動增殖和修復程序。
最后研究人員體外構建小鼠肺泡類器官 (lung organoids)，先培養5天后用IFN-I（200 U/ml）、IL-1β、IL-6或OSM單獨或組合處理；第14天通過光學成像與計數評估類器官形成效率和平均面積。分析顯示IFN-I顯著抑制類器官形成率類器官生長；IL-1β僅增強面積但無法抵消IFN-I；IL-6無明顯作用；而OSM不僅在無刺激時略增類器官形成率，更逆轉IFN-I介導的增殖抑制，恢復至未經處理的水平。證明OSM本身具有強大的促增殖功能，能優先于抗增殖信號執行修復。
免疫反應的矛盾：一方面，我們需要IFN-I來清除病毒，啟動免疫反應；另一方面，我們又要承受它帶來的“損傷"。那么，機體是如何巧妙地平衡這“抗病毒"與“防損傷"之間的關系呢？巨噬細胞來源的抑癌素M (OSM)，它并非簡單地去壓制IFN-I，而是直接作用于肺部的“維修工"——ATII細胞。研究人員將OSM的這種功能稱為一種巧妙的“反向炎癥" (counter-inflammatory) 信號。它不直接撲滅“烈火"（炎癥），而是保護“建筑"（組織）免受火焰的傷害。這種策略體現了生命在漫長進化中形成的智慧：在無法避免戰斗損傷的情況下，有效的策略就是一邊戰斗，一邊修復。
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原始文獻：
Daisy A. Hoagland et al., Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage. Science389,169-175(2025). DOI:10.1126/science.adi8828
